Avance histórico hacia la vida artificial: fabrican un cromosoma sintético en una célula de levadura

MADRID (27 Marzo 2014).- Todo comenzó escuchando una conferencia que pasó sin pena ni gloria para Jef Boeke. El ponente era el investigador de la Universidad de Stanford Ronald Davis, reconocido por sus colegas como un visionario científico. Pero sus palabras sobre la posibilidad de crear una levadura cuyo genoma estuviese fabricado por completo en un laboratorio a partir de las moléculas químicas básicas del ADN compradas en botes de plástico no estimuló en absoluto a Boeke. Fue dos años más tarde, en 2006, cuando una conversación de cafetería con el experto en modificación de ADN Srinivasan Chandrasegaran en la Universidad Johns Hopkins de Baltimore (EEUU) cambió las cosas para Jef Boeke. Y ahora también las ha cambiado para la historia de la Biología.

Boeke, que acaba de cambiar su puesto en la Johns Hopkins por la dirección del Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York, y Chandrasegaran acaban de crear el primer cromosoma complejo fabricado desde cero en el laboratorio y han demostrado que cumple las mismas funciones que uno natural y que no interfiere en la vida normal de la levadura del pan ('Saccharomyces cerevisae') que usaron como modelo. El trabajo, recién publicado en la revista 'Science', supone un hito científico que ha sido comparado por los expertos con la secuenciación del genoma humano y que abre la puerta al diseño de microorganismos capaces de producir biocombustibles, vacunas o muchos de los compuestos usados por la industria química.

Pero en realidad supone un salto conceptual que va mucho más allá. La genómica actual, incluida la sintética avanzada por científicos como el padre del genoma humano y autor del primer genoma artificial de una bacteria, Craig Venter, o por el polémico y genial investigador de Harvard George Church, se ha basado hasta la fecha en obtener copias artificiales de lo que la naturaleza ha producido tras millones de años de evolución. Sin embargo, al margen de la complejidad del mero hecho de fabricar el cromosoma de un organismo eucariótico -cuyas células poseen un núcleo donde albergan el ADN ordenado en cromosomas complejos-, la gran aportación de Jef Boeke es precisamente que 'su' cromosoma difiere en gran medida de lo que la Selección Natural ha tallado durante milenios.

Genes 'saltarines'

«Nuestro genoma está diseñado en gran medida por ingenieros genéticos. Le hemos introducido miles y miles de cambios, así que es muy diferente del cromosoma natural», explica Jef Boeke a EL MUNDO. «Lo que se ha hecho hasta ahora en Instituto Venter está muy enfocado a reconstruir una réplica casi exacta de lo que ocurre en la naturaleza. Y eso es muy diferente de lo que hemos logrado nosotros», asegura el investigador.

Desde el punto de vista de la teoría científica, este logro aporta una potentísima nueva herramienta para ahondar en la Biología más básica. Para Boeke, va a permitir aprender "cómo los genes interactúan entre sí y como trabajan juntos para hacer que la Biología ocurra. Esa es la principal razón por la que yo estoy haciendo esto", asegura el autor. La segunda gran aportación son las aplicaciones prácticas. "En un mundo en transición desde la economía del petróleo a una 'economía Bio' vamos a necesitar la ayuda de la biotecnología para fabricar muchos productos que hoy en día obtenemos del petróleo. Creo que la levadura va jugar un papel muy importante en este campo y poder codificar la información que queramos es una manera muy eficiente de mejorar las propiedades de una levadura específica", vislumbra Boeke.

Los resultados que acaba de publicar el equipo liderado por Boeke y Chandrasegaran son el primer paso de un gran proyecto internacional para fabricar los 16 cromosomas que posee la levadura 'Saccharomyces cerevisae', el microorganismo que se utiliza en la elaboración de productos como el pan, la cerveza o el vino. En concreto, utilizaron como modelo el cromosoma 3, uno de los más pequeños con más de 316.000 pares de bases, la unidad básica del ADN. Pero, después de pasar por la factoría de genomas de Boeke, el nuevo fragmento genético ni siquiera llegaba a las 274.000 pares de bases.

"Hemos introducido una larga lista de cambios", dice Boeke. "Hemos eliminado una gran cantidad de ADN que creíamos que no era esencial para la levadura. Son secuencias repetitivas que algunos científicos llaman genes saltarines o ADN móvil, que no afectan a la actividad genética ni a la viabilidad de la levadura". De hecho, estas secuencias llamadas repetidas lo son precisamente debido a la acción de estos llamados genes saltarines ('jumping gene segments', en inglés). Estos arrastran parte de la cadena de ADN que hay junto a ellos y tras saltar de un sitio a otro del genoma a lo largo de miles de años de evolución terminan por producir secuencias redundantes que no codifican información genética alguna y que pueden ocupar regiones muy extensas en el ADN de algunos organismos.

Un equipo con 50 estudiantes

Según cuentan los propios autores, además han insertado pequeñas secuencias de ADN en sitios clave que les permiten transformar el cromosoma original de la levadura añadiendo un determinado compuesto químico. "Podemos generar miles y quizá millones de cromosomas derivados del natural cada uno con diferentes propiedades y diferentes estructuras", dice el autor principal. "En mi opinión esto es lo más interesante que hemos logrado en este trabajo". De una forma sencilla, esto permite a los científicos encender y apagar determinadas variantes de la levadura en función de lo que deseen en cada momento de una investigación o de una aplicación industrial.

Resulta paradójico pensar que uno de los mayores avances de la historia reciente de la Biología haya sido posible gracias al trabajo de casi 50 estudiantes. Pero esa fue la única manera que encontró a su alcance Jef Boeke para lograr construir de la nada cada uno de los pequeños fragmentos iniciales de apenas 750 pares de bases que sirvieron de primer paso para fabricar el primer cromosoma complejo artificial de la historia.

Tras un "periodo oscuro" en el que Boeke encargó ese trabajo a una compañía privada que terminó por crispar los nervios del investigador debido a los constantes retrasos en los plazos de entrega, el ahora director del Langone Medical Center transformó "toda esa tensión en inspiración", según cuenta. Decidió crear un curso de verano en la Universidad Johns Hopkins donde trabajaba entonces bajo el título 'Construye un genoma'. El proyecto fue creciendo y en cerca de siete años de entrega de cerca de 60 aún estudiantes de Biología que pasaron en el laboratorio incluso las noches del viernes la secuencia estaba completa y, tras la aportación de los científicos senior, el cromosoma estaba ya fabricado y funcionando en una célula de levadura real. Tal y como vislumbraba en 2004 el visionario Ronald Davis.

Por MIGUEL G. CORRAL/El Mundo