MÁS ALLÁ DEL ALZHÉIMER Y EL PARKINSON: EL PROBLEMA DE LA AMILOIDOSIS

Isabelle Lousada tenía poco más de 30 años cuando colapsó en su boda en Filadelfia en 1995. Lousada, arquitecta londinense, había sufrido una década de síntomas misteriosos: hormigueo en los dedos, tobillos hinchados y vientre distendido por su hígado agrandado. Los médicos a los que consultó inicialmente sugirieron que tenía síndrome de fatiga crónica, o que había estado de fiesta y bebiendo demasiado.

Pero su nuevo cuñado, cardiólogo de profesión, intuyó que algo más debía estar pasando. Una nueva serie de consultas médicas la condujo, finalmente, al diagnóstico correcto: unas proteínas con malformaciones se acumulaban en su torrente sanguíneo y en sus órganos. Esos grandes pegotes de proteína se llaman amiloide y el diagnóstico de su enfermedad fue amiloidosis.

Las enfermedades amiloides que afectan al cerebro, como el alzhéimer y el párkinson, reciben la mayor parte de la atención de los médicos y la prensa. En contraste, las enfermedades amiloides que afectan a otras partes del cuerpo son trastornos menos conocidos y rara vez diagnosticados, dice Gareth Morgan, bioquímico de la Facultad de Medicina Chobanian & Avedisian de la Universidad de Boston. Los médicos pueden tener dificultades para reconocerlos y distinguirlos, especialmente en las primeras etapas.

Las opciones de tratamiento también son limitadas. Lousada, ahora directora ejecutiva del Consorcio para la Investigación en Amiloidosis, una organización sin fines de lucro con sede en Newton, Massachusetts, tuvo la suerte de sobrevivir gracias a un trasplante de células madre que es demasiado agotador o inadecuado para muchas personas con amiloidosis.

Han aparecido varios medicamentos nuevos en los últimos cinco años (y, en opinión de Lousada, “han sido verdaderos agentes de cambio”). Pero, aunque estas terapias pueden bloquear la formación de amiloide nuevo y dañino, no pueden disolver el amiloide que ya se ha acumulado. El cuerpo tiene procesos naturales para hacer eso, pero a menudo son demasiado lentos para eliminar el amiloide acumulado durante años, en especial en personas mayores. Y así, los pacientes siguen sufriendo por el amiloide que obstruye sus órganos y las personas siguen muriendo de amiloidosis, incluso aunque sobrevivan más tiempo que antes.

Los científicos están trabajando en tratamientos más nuevos, incluidos algunos que pueden ayudar a las propias células inmunitarias del paciente a atacar y destruir el amiloide residual.

Cuando el plegado sale mal

Las estructuras amiloides son proteínas naturales del organismo que se desarrollaron terriblemente mal. Cuando la formación de proteínas ocurre con normalidad, las cadenas de aminoácidos se curvan y se pliegan, como un origami preciso, para crear sus formas funcionales finales. Pero a veces, debido a errores genéticos o al envejecimiento, una proteína adopta una forma alternativa e inapropiada que deja expuestos fragmentos que son pegajosos. Las proteínas mal plegadas comienzan a agruparse en pequeños grumos, luego en cadenas más grandes llamadas fibrillas y finalmente en enormes estructuras rectangulares llamadas amiloides. El amiloide puede entorpecer el funcionamiento de las células simplemente interfiriendo en su trabajo, pero también puede interactuar con otras moléculas para producir efectos tóxicos directos.

Hay unas pocas docenas de proteínas humanas que tienen propensión a formar amiloide, y los científicos regularmente agregan alguna más a la lista, dice Fabrizio Chiti, bioquímico de la Universidad de Florencia, Italia, coautor de un artículo sobre proteínas mal plegadas en enfermedades para el Annual Review of Biochemistry. El cuerpo tiene formas de identificar y eliminar estas proteínas mal plegadas, pero con la edad, estas defensas tienden a fallar, por lo que las enfermedades amiloides suelen afectar a las personas mayores.

Una de las enfermedades amiloides más comunes que no afectan el cerebro es la amiloidosis por transtiretina, o ATTR; ocurre cuando una proteína llamada transtiretina se pliega mal. El trabajo normal de la transtiretina es transportar una hormona tiroidea y vitamina A en la sangre hacia diferentes partes del cuerpo. Cuando forma amiloide, el resultado es diferente dependiendo de dónde se depositen las proteínas malformadas. En los nervios periféricos, el amiloide provoca síntomas como hormigueo y entumecimiento en las extremidades. Más comúnmente, el amiloide se forma en el corazón, donde causa síntomas de miocardiopatía, como ritmo cardíaco anormal y dificultad para respirar.

Cada año se diagnostican unos 7.000 nuevos casos de miocardiopatía ATTR en Estados Unidos, pero más personas pueden tener algo de este amiloide en el corazón sin manifestar síntomas, dice Morgan. La miocardiopatía ATTR puede ser responsable de muchos más casos de enfermedad cardíaca de lo que los médicos creen.

El amiloide puede formarse a partir de transtiretina completamente normal, pero otra forma hereditaria de la enfermedad ocurre cuando una mutación genética hace que la proteína transtiretina sea particularmente propensa a plegarse de manera incorrecta. Esa forma de la enfermedad es la que los médicos sospecharon para el caso de Lousada, al menos después de la boda. La ATTR hereditaria puede ocurrir en personas de ascendencia portuguesa, y un médico notó que el apellido de Lousada era de ese país.

Los médicos realizaron una biopsia de hígado y usaron una tinción especial para identificar el amiloide, pero los estudios indicaron que la ATTR no era la respuesta. Resultó que los riñones, el hígado, el bazo y el corazón de Lousada estaban repletos de otro tipo de amiloide formado a partir de una porción de proteína de un anticuerpo.

Nuestros cuerpos producen una gran diversidad de anticuerpos para ayudarnos a defendernos contra innumerables amenazas externas. Pero a veces, una célula inmunitaria comienza a copiarse a sí misma sin control, generando toneladas de un solo tipo de anticuerpo. Tal vez el 1% de las personas mayores de 50 años tienen esta afección sin ningún problema, dice Morgan. Pero si esas células inmunitarias acumulan defectos adicionales pueden apoderarse de la médula ósea y convertirse en un tipo de cáncer de la sangre llamado mieloma múltiple. O si los anticuerpos producidos en exceso incluyen segmentos mal plegados en una parte del anticuerpo llamada cadena ligera, el resultado es amiloidosis de cadena ligera, o AL.

La amiloidosis AL causa una variedad de síntomas, que incluyen, comúnmente, daño renal o cardíaco. En etapas avanzadas, la lengua puede hincharse con amiloide y los vasos sanguíneos alrededor de los ojos pueden dañarse. “Es casi como tener los ojos morados todo el tiempo”, dice Morgan. Aunque la AL es la otra forma más común de amiloidosis no cerebral, solo se diagnostican unos 3.200 casos al año en Estados Unidos.

El diagnóstico de AL de Lousada se hizo hace décadas y tuvo suerte: finalmente, una terapia funcionó, pero no de inmediato. Los médicos primero probaron con quimioterapia, pero su enfermedad siguió empeorando, y en Londres los especialistas le dieron de alta enviándola a cuidados paliativos, pues estimaban que le quedaban meses de vida.

De nuevo, su cuñado vino al rescate y la conectó con un hospital en Boston que estaba haciendo trasplantes de células madre (un tratamiento para mieloma múltiple) en pacientes con AL. La idea era eliminar la médula ósea de la que surgen las células inmunitarias y luego reemplazarla con una nueva médula de un donante. Esto debería eliminar las células que generaban la proteína de cadena ligera problemática.

Lousada se sometió al tratamiento, que requirió meses en el hospital, y tardó años en recuperarse por completo.

Como en el caso de AL, las opciones de tratamiento para ATTR también eran limitadas y difíciles en el pasado. La mayor parte de la transtiretina se produce en el hígado, por lo que un trasplante de hígado puede ayudar a algunas personas que padecen la forma hereditaria. Pero eso hace que los pacientes deban tomar inmunosupresores de por vida, para que no rechacen el nuevo hígado.

Se necesitaban desesperadamente más opciones y años atrás, mucho antes de que Lousada se enfermara, los investigadores estaban trabajando en el problema.

Una variedad de enfoques farmacológicos

Desde 1989, el neurobiólogo químico Jeffery Kelly se había propuesto desarrollar medicamentos para la ATTR. Kelly, que ahora trabaja en el Instituto Scripps Research en La Jolla, California, sabía que la transtiretina normal consta de cuatro proteínas individuales unidas y que, en esa forma, no puede plegarse mal ni generar amiloide. Entonces pensó que si podía usar una molécula pequeña para fijar a las cuatro moléculas de transtiretina en la forma adecuada podría evitar que adquiriera una forma nueva y dañina.

En varios estudios y por más de una década, el equipo de Kelly probó alrededor de 1.000 moléculas potenciales en tubos de ensayo para determinar la capacidad de estabilizar la transtiretina. Cuando se forma amiloide, las soluciones contenidas en los tubos se vuelvan turbias u opacas bajo la luz violeta y luz ultravioleta cercana, de modo que los científicos podían medir cuándo los medicamentos inhibían la creación de amiloide. Después de hacer modificaciones químicas en los fármacos candidatos se decidieron por una molécula llamada tafamidis.

Por AMBER DANCE/El País